En un primer período, el escenario de los enfrentamientos se limitará casi exclusivamente a Italia. La rivalidad a causa de intereses enfrentados en la península italiana había sido aportada a la Monarquía española por la Corona de Aragón, que, como restos de su expansión mediterránea, conservaba Cerdeña (1325) y Sicilia (1409), mientras que el Reino de Nápoles, anexionado en 1442, había pasado en 1458 a una rama bastarda de Aragón, a la muerte de Alfonso V. Por su parte, Francia reivindicaba los derechos sobre el trono napolitano de la dinastía de los Anjou, que habían reinado de 1282 a 1442.
El rey francés, Carlos VIII, imbuido de ideas caballerescas y de cruzada, había iniciado los movimientos. En 1493 se había asegurado la neutralidad del emperador Maximiliano, a cambio del Artois y el Franco Condado, y de Fernando el Católico, a cambio del Rosellón y la Cerdaña. Al año siguiente, a la muerte del monarca napolitano Ferrante I, Carlos VIII invadió Italia camino de Nápoles, atravesando Florencia y Roma. La Liga formada por Vencería con el papa Alejandro VI Borgia, Ludovico Sforza, regente de Milán, el emperador Maximiliano I y los Reyes Católicos se mostró como una fuerza suficientemente disuasoria para decidirles a retirarse, mientras el ejército de Gonzalo Fernández de Córdoba reponía en el trono de Nápoles a la rama bastarde de los Aragón en 1497, por un período que será efímero.
La guerra no tardará en resurgir. Por el tratado de Granada de 1500, Fernando el Católico y Luis XII de Francia acordaron repartirse el Reino de Nápoles, apresurándose ambos a ocupar sus respectivos territorios, pero pronto llegaron a las armas. El ejército de Luis XII, que mientras había ocupado el Milanesado como heredero de los Visconti, fue derrotado por Fernández de Córdoba en las decisivas batallas de Ceriñola y Garellano (1503), tumba literal de la infantería francesa ante la artillería española. El tratado de Lyon de 1504 concedió el trono de Nápoles a la Monarquía española, que se apresuró a nombrar a Gonzalo Fernández de Córdoba, el Gran Capitán, como virrey.
Pero la paz no sería duradera, pese a que Luis XII y Fernando el Católico habían llegado a un acuerdo, a cambio de que éste cediese los derechos al trono napolitano a un posible hijo de su matrimonio con Germana de Foix. Las rivalidades internas de los Estado italianos provocarán la guerra y la invasión extranjera. Así, el inquieto papa Julio II promovió, en 1508, la Liga de Cambrai contra Venecia, en la que participarán Francia y España, más el emperador. La urdimbre diplomática era tal que, en 1510, la Liga se volvió contra Luis XII, obligándolo a evacuar el Milanesado, en el mismo año que se enemigo aragonés ocupaba la Navarra subpirenaica, bajo el pretexto de ser aliada de aquél. Más tarde, en 1515, Francisco I de Francia recuperará para Francia el Milanesado, tras la brillante victoria de Marignano, y el equilibrio pareció restablecerse.
Aunque las guerras de Italia de comienzos de siglo no den solución a unos problemas que permanecerán casi en el mismo punto por varios decenios, sí supondrán un cambio en las relaciones internacionales europeas. Por un lado, modificaron la diplomacia, a través de los innumerables acuerdos realizados entre los diversos Estados contendientes, haciendo necesaria la representación diplomática permanente. Por otro, se produjeron cambios decisivos en el arte bélico: la infantería sustituyó a la caballería como pieza esencial del ejército y las armas de fuego revolucionaron la estrategia y los sistemas de enfrentamiento, mientas que los mayores costos en armamento requerirán en adelante mayores inversiones, sólo permitidas a los grandes Estados, dejando de ser competitivos los ejército nobiliarios e incluso des de los pequeños Estados, que, como los italianos, cada vez tendrán menos protagonismo en la arena internacional.